Die Villa Medici in Poggio a Caiano ist zweifelsohne eine der interessantesten Bauten der Frührenaissance. Sie wurde ab 1485 auf ausdrücklichen Wunsch von Lorenzo dem Prächtigen erbaut, der Giuliano da Sangallo (1445-1516) damit beauftragte. Das Bauwerk weist zahlreiche Merkmale der neuen Architekturvorstellungen der Renaissance auf, insbesondere was die erneute Hinwendung zu antiken Gebäudevorbildern und der Natur betrifft. Von besonderem Interesse ist der kleine Pronaos (Vorhalle) im ersten Stock: Mit seinen Säulen und breiten Interkolumnien und seinem Fries aus glasiertem Terrakotta hält er sich an die Vorschriften der „Tuscanicae dispositiones“ wie sie Vitruv im ersten Jh. n.Chr. aufgestellt hat. Weitere bemerkenswerte Merkmale finden sich in der Haupthalle, die dem Oecus römischer Villen nachempfunden ist, sowie in der offenen Loggia im Erdgeschoss, die sich rund um das Gebäude erstreckt. Dieses letztgenannte architektonische Gestaltungsmerkmal zeugt deutlich von der neuen Einstellung der Natur gegenüber. Die Loggia öffnet das Gebäude nach außen hin und lädt damit die Welt der Natur ein, direkt an der architektonischen Komposition teilzuhaben. Rein nach innen gewendete Strukturen werden aufgegeben und gegen Formen ausgetauscht, die es den Menschen erlauben, neue räumliche und existenzielle Dimensionen zu erreichen. Als Lorenzo 1492 starb, war die Villa noch nicht fertiggestellt. Die Bautätigkeit wurde erst 1512 wieder aufgenommen, diesmal im Auftrag von Papst Leo X. In den nachfolgenden Jahrhunderten wurden keine erheblichen Veränderungen an der Villa vorgenommen. Im 19. Jh. wurde der Architekt Poccianti beauftragt, einen prachtvollen Treppenaufgang im Inneren des Gebäudes sowie eine geschwungene, zweiläufige Treppe als Aufgang zur Terrasse zu gestalten.

Der Hauptsaal der Villa ist mit Fresken geschmückt, die nach den Wünschen von Papst Leo X. (Sohn von Lorenzo dem Prächtigen) zwischen 1519 und 1521 angefertigt wurden. Die Freskenzyklen, eine Synthese der repräsentativsten florentinischen Malerei des 16. Jh., wurden von Pontormo (1494-1556), Andrea del Sarto (1486-1531) bzw. Franciabigio (1482-1525) gemalt. Sie umfassen „Vertumnus und Pomona“ – ländliche Szenen, die im Einklang stehen mit dem säkularen Geist, der die Architektur des Gebäudes umgibt; „Cäsar empfängt den Tribut Ägyptens“, das ein Ereignis aus Lorenzos Leben darstellt; sowie „Ciceros Rückkehr aus dem Exil“, das Cosimos Rückkehr aus Florenz versinnbildlicht. Die beiden zuletzt genannten Werke wurde später von Alessandro Allori (1535-1607) überarbeitet, der sie auch seitlich erweiterte sowie die anderen Fresken im Saal malte.

Die Villa ist 22 km vom Zentrum Florenz entfernt.